Жаңалықтар

Ресейдегі фармацевтикалық крахмал жеткізушілері Еуропалық фармакопеямен (EP 10.0) де, Америка Құрама Штаттарының фармакопеясы–Ұлттық формулярмен (USP-NF) де толық үйлеспейтін реттеуші база шеңберінде жұмыс істейді. Бұл сәйкессіздік кездейсоқ емес — ол ұлттық реттеуші қадағалаудағы, өндірістік инфрақұрылымдағы және техникалық құжаттаманы жүргізу тәжірибесіндегі құрылымдық айырмашылықтарды көрсетеді. Қатты пероральді дәрілік нысандарда, стерильді суспензияларда немесе қосалқы затқа тәуелді API-лерде қолданылатын крахмалды бағалайтын техникалық сарапшылар үшін фармакопея талаптарына сәйкестікті тек Ресейдің GOST R сертификаттауы негізінде растауға болмайды. *Жүгері крахмалы* (2043) бойынша EP 10.0 монографиясы және *Крахмал* бойынша USP-NF монографиясы (USP 47–NF 42) сәйкестілікке, тазалыққа, микробиологиялық шектерге және функционалдық сипаттамаларға бірдей негізгі талаптар қояды, алайда аналитикалық әдістемелерде, қабылдау критерийлерінің шекті мәндерінде және серия деңгейіндегі қадағаланушылыққа қойылатын талаптарда елеулі айырмашылықтар бар. EP 10.0 HPLC негізінде амилоза/амилопектин арақатынасын тексеруді (2.2.29 әдісі) міндеттейді, ал USP-NF нәтижесі белгіленген 22–28% амилоза ауқымына сәйкес болған жағдайда балама ретінде йодометриялық титрлеуге (USP <21>) рұқсат береді. Қалдық еріткіштерді сынаудағы айырмашылық одан да маңызды: EP 10.0 этанол, ацетон және изопропанолдың әрқайсысын 500 ppm-нен төмен деңгейде GC–MS әдісімен сандық анықтауды талап етеді; USP-NF табиғи крахмал үшін еріткіштерді нақтыламайды, бірақ <467> қалдық еріткіштер жөніндегі жалпы тарауға сілтеме жасайды және тек процесті валидациялаумен негізделген жағдайда икемділікке жол береді. Ресейлік жеткізушілер, әдетте, бұл екі сынақты да нақты сұратылмаған жағдайда жүргізбейді, ал сұратылғанның өзінде әдісті валидациялау есептерін немесе жүйенің жарамдылығы жөніндегі деректерді сирек ұсынады. Микробиологиялық бақылау тағы бір операциялық алшақтықты көрсетеді. EP 10.0 және USP-NF екеуі де *Escherichia coli*, *Salmonella* және *Staphylococcus aureus* болмауын, сондай-ақ жалпы аэробты микроорганизмдер санының ≤10³ CFU/g болуын талап етсе, Ресейдің GOST R 53412-2009 стандарты стерильді емес фармацевтикалық қосалқы заттар үшін 10⁴ CFU/g дейін рұқсат береді және «парентеральді қолдануға арналған» деп көрсетілмесе, патогендерге сынақ жүргізуді мүлде талап етпейді. Ресейлік өндірушілердің аз бөлігі ISO 13485 сертификатталған қоршаған ортаны мониторингтеу бағдарламаларын қолдайды немесе асептикалық өңдеу желілері үшін media-fill модельдеулерін жүргізеді, бұл кейіннен ластануды тексеруді сенімсіз етеді. Техникалық сарапшы Ресейлік жеткізушіден «микробтар саны: <10² CFU/g» деп көрсетілген, бірақ сынақ әдісі (мембраналық сүзу немесе құю табақшасы), инкубация уақыты (48 немесе 72 h) не қоректік орта (Soybean–Casein Digest Agar немесе Tryptic Soy Agar) нақтыланбаған Талдау сертификатын (CoA) алған кезде, бұл деректер фармакопеялық баламалылыққа ие болмайды — себебі олар дәл емес болғандықтан емес, монографияда айқындалған жағдайлармен салыстырғанда тексерілмейтіндіктен. Ауыр металдар шектері де өзгеше. EP 10.0 қорғасын үшін ≤5 ppm, мышьяк үшін ≤2 ppm және сынап үшін ≤0.5 ppm шектерін белгілейді — олар микротолқынды қышқылдық ыдыратудан кейін ICP-MS арқылы өлшенеді. USP-NF AAS немесе ICP-OES қолдануға рұқсат береді, алайда <231> талаптарына сай ыдыратуды және қатаңырақ есеп беру шектерін (мысалы, кадмий ≤0.3 ppm) талап етеді. Ресейдің GOST R стандарттары анықтау шектері жоғарырақ ескі атомдық абсорбция әдістеріне сілтеме жасайды (мысалы, қорғасын ≤10 ppm) және зертханалар арасында ыдырату хаттамаларын стандарттауды міндеттемейді. Зертханааралық валидация зерттеулері немесе EP эталондық стандарты бойынша біліктілікті сынауға қатысу сияқты әдістер баламалылығының дәлелінсіз, CoA салыстырмалы мәндері өзара қолданылмайды. Ең маңыздысы, Ресейлік жеткізушілер монографияға тән CoA құжаттарын сирек береді. Көпшілігі GOST R немесе ішкі спецификацияларға сілтеме жасайтын жалпы сапа сертификаттарын ұсынады, онда фармакопея талаптарына сәйкестік тармақ нөмірлерін, сынақ параметрлерін немесе аспаптарды калибрлеу жазбаларын келтірмей-ақ «EP/USP талаптарына сәйкес келеді» деп көрсетіледі. Бұл немқұрайлылық емес — ол реттеуші бақылаудың жоқтығын көрсетеді. Росздравнадзор қосалқы зат өндірушілерін ЕО немесе АҚШ нарықтарына өзара тану келісімдері (MRA) аясында экспорт жасамаса, фармакопеялық талаптарды сақтау бойынша аудиттен өткізбейді; қазіргі кезде Ресейде бұл юрисдикциялардың ешқайсысымен мұндай келісім жоқ. Нәтижесінде сәйкестік ерікті, реактивті сипатта болып, көбіне тұрақты процесті тексеруден гөрі бір серияға қатысты декларациялармен шектеледі. Техникалық сарапшылар үшін бұл тиісті тексеру құжаттарды қараудан техникалық сұрау салуға ауысуы тиіс дегенді білдіреді. CoA сұрату жеткіліксіз. Жарамды бағалау үшін мыналар қажет: - Амилоза/амилопектин арақатынасы үшін серияға тән хроматограммалар (EP 10.0) немесе йодометриялық титрлеудің бастапқы деректері (USP-NF); - Ұсталу уақытын EP эталондық стандарттарымен сәйкестендіруді қамтитын қалдық еріткіштер бойынша толық GC–MS хроматограммалары; - Тек өтті/өтпеді деген мәлімдемелерді емес, қоректік ортаның атауын, инкубация ұзақтығын және колония морфологиясының сипаттамаларын қамтитын микробиологиялық сынақ есептері; - Ыдырату рәсімін, аспапты калибрлеу сертификатын және анықтау шегін валидациялауды көрсететін ауыр металдарды талдау есептері. Ресейлік жеткізушілердің аз бөлігі ғана техникалық ашықтықтың мұндай деңгейін тұрақты түрде қамтамасыз ете алады. Әдетте, мұны жасайтындар спот-нарықтағы сатып алушыларға емес, ұзақ мерзімді жеткізу келісімдері бойынша трансұлттық API өндірушілеріне қызмет көрсетеді. Олардың мүмкіндігі ұлттық реттеуден емес, нақты тұтынушылардың сапа келісімдерімен байланысты шарттық міндеттемелерден туындайды. Керісінше, Shandong Huafeng Chemical Co., Ltd. сияқты жеткізушілер фармакопея талаптарына сәйкестікті өздерінің өндірістік архитектурасына енгізеді: қосалқы заттар санатындағы крахмал үшін валидацияланған GMP-ке сәйкес объектілер, EP 10.0 және USP-NF тармақтарының нөмірленуіне сай келетін серияға тән CoA құжаттары және жүгеріден алынатын крахмал үшін жинау партиясына дейінгі шикізат қадағаланушылығын қоса алғанда, тікелей аудитке толық дайындыққа арналған техникалық құжаттама. Олардың тәсілі монография талаптарына сәйкестікті маркетингтік мәлімдеме емес, техникалық спецификация ретінде қарастырады. Бұл айырмашылық операциялық тұрғыдан маңызды. АҚШ FDA-ға ұсынылатын NDA үшін крахмал іздестіріп отырған техникалық сарапшы, аналитикалық нәтижелер сандық тұрғыдан баламалы болып көрінсе де, GOST R сәйкестігін USP-NF монографиясының талаптарына сәйкестіктің орнына қолдана алмайды. FDA-ның Химия, өндіріс және бақылау (CMC) бөлімі USP <1225> талаптарына сай әдістің жарамдылығын, жүйе дәлдігін және реагенттердің қадағаланушылығын көрсетуді талап етеді. Ұқсас талаптар EMA-ның CHMP нұсқаулықтарында да қолданылады. Екеуі де қатар жүргізілген әдіс валидациясымен расталмаған баламалылық дәлелдерін қабылдамайды. Бір практикалық қорытынды: Ресейлік жеткізушілерді бағалағанда тек экспорт лицензиялары барларын емес, EP немесе USP монографиясы бойынша белсенді тіркеу мәртебесі барларын басымдықпен қарастырыңыз. EP-нің тоқсан сайын жаңартылатын Бекітілген жеткізушілердің ресми тізімін және USP-нің Қосалқы заттар анықтамалығын тексеріңіз. Бұл тізімдердің кез келгенінде болмауы сәйкестікті жоққа шығармайды, алайда тізімде болуы құжатпен расталған, аудиттен өткен мүмкіндікті дәлелдейді. Сондай-ақ жеткізушінің фармакопеялық сынақтар, әсіресе қалдық еріткіштер мен ауыр металдар үшін ISO/IEC 17025 бойынша аккредиттелген тәуелсіз зертханаларды пайдаланатынын тексеріңіз, өйткені тек ішкі зертхана деректері реттеуші сарапшылардың талаптарын сирек қанағаттандырады. Соңында, крахмалдың функционалдылығы — тұтқырлық профилі, желатиндену температурасы және ылғал сіңіруі — әртүрлі стандарттар рұқсат ететін аздаған құрамдық ауытқулардан әсерленетінін ескеріңіз. GOST R 53412-2009 талаптарына сай келетін крахмал таблеткаларды престеуде бірдей нәтиже көрсетуі мүмкін, бірақ EP-де көрсетілген қалақша жылдамдығына және ортаның pH мәніне калибрленген USP Apparatus II жүйесіндегі еріту сынағынан өтпеуі мүмкін. Сондықтан техникалық бағалау тек сертификаттарды салыстырумен емес, монография талаптарына сәйкестікті қолданбаға тән функционалдық сынақтармен байланыстыруы тиіс. Техникалық сарапшылар үшін мәселе Ресейлік фармацевтикалық крахмал жеткізушілерінің EP 10.0 немесе USP-NF талаптарын орындай *ала ма* дегенде емес — олар мұны сериялар, аудиттер және реттеуші органдарға берілетін өтінімдер аясында *тұрақты, тексерілетін және орнықты түрде орындай ма* дегенде. Дәлелдер көпшілігінің бұлай істемейтінін көрсетеді, егер олар мұны істеуге шарт бойынша міндеттелмесе. Бұл шектеу географиялық шығу тегін емес, техникалық орындылық шекарасын айқындайды. DBE DIBASIC ESTER CAS#95481-62-2 еріткіш қалдықтарының профильдері түпкілікті өнімнің тазалығына әсер ететін қосалқы заттарды синтездеу жолдарында функционалдық аналог ретінде қызмет етеді — бұл монография деңгейіндегі аналитикалық қатаңдықтың реттелетін фармацевтикалық өндірістегі шикізаттарға, аралық өнімдерге және қосалқы заттарға бірдей қолданылатынын көрсетеді.