Жаңалықтар

Фармацевтикалық қосалқы зат ретінде қолданылатын крахмал оның сәйкестігі, фармакопея талаптарына сай болуы және көзделген дәрілік түрдегі тиімділігі жеткілікті дәлелденген жағдайда ғана біліктілік талаптарына сай деп танылады. Өсімдік тегі және жеткізушінің талдау сертификаты (CoA) — қажетті бастапқы деректер, алайда олардың ешқайсысы жеке өзі белгілі бір дәрілік түрге немесе өндірістік процеске арналған сорттың жарамдылығын дәлелдемейді.

Негізгі айырмашылық — фармакопеялық спецификацияға сай болу мен қолдануға жарамды болудың арасында. Екі крахмал сорты бір монография талаптарына сай болғанымен, түйіршіктеу, таблеткалау немесе ыдырау кезінде әртүрлі қасиет көрсетуі мүмкін. Керісінше, өңдеу тиімділігі қанағаттанарлық сорт қолданыстағы ресми талапты орындамаса, оны фармакопея талаптарына сай деп шығару мүмкін емес.

Стандартты таңдамас бұрын материалды нақты анықтаңыз

«Фармацевтикалық крахмал» — материалды біліктілік тұрғысынан сипаттауға жеткілікті нақты атау емес. Спецификацияда өсімдік көзі, өңдеу күйі, өндіруші, өндіріс алаңы және қолданылатын фармакопеялық белгілеме көрсетілуі керек. Табиғи крахмал, ішінара алдын ала желімделген крахмал, толық алдын ала желімделген крахмал және химиялық түрлендірілген крахмал бір-бірін алмастыратын санаттар ретінде қарастырылмауы тиіс.

Алдын ала желімдеу түйіршіктердің құрылымы мен ылғалдану қасиеттерін өзгертеді. Химиялық түрлендіру нәтижесінде сәйкестігі бөлек анықталатын және ресми талаптары өзгеше материал алынуы мүмкін. Жеткізушінің «тікелей таблеткалауға арналған сорт» сияқты коммерциялық атауы көзделген функцияны сипаттайды, бірақ материалдың ресми сәйкестігін алмастырмайды және оның фармакопеялық мәртебесін белгілемейді.

Қолданылатын талаптар жеткізу нарығына, тіркелген өнім спецификациясына және тиісті фармакопеяға байланысты. USP–NF, Еуропалық фармакопея және Жапония фармакопеясында крахмал материалдарына қатысты талаптар бар, бірақ жеткізуге арналған басылым мен толықтыруларда күшінде болатын тиісті монографияны, жалпы ережелерді және сілтеме жасалған тарауларды тексеру қажет.

Бірнеше фармакопея талаптарына сәйкестік туралы мәлімдеу құжатталған салыстыруды талап етеді. Жекелеген мәтіндердің үйлестірілуі барлық сәйкестендіру рәсімдері, қосымша талаптар немесе қолданысқа енгізілу күндері бірдей деп болжауға негіз бермейді. Біріктірілген спецификация оңай орындалатын шекті таңдап алуға емес, барлық қолданылатын міндеттемелердің сақталуына кепілдік беруі керек.

Сәйкестендіру сынағы крахмалға оң реакциядан да көп нәрсені дәлелдеуі керек

Фармакопеялық сәйкестендіру микроскопиялық зерттеуді, йодпен боялу сияқты химиялық реакцияны немесе материалға арналған өзге рәсімдерді қамтуы мүмкін. Әр сынақ әртүрлі дәлел береді. Микроскопия түйіршіктердің сипаттамалары арқылы өсімдік көзін анықтауға көмектеседі, ал химиялық реакция крахмалға тән сипаттамалардың бар екенін растауы мүмкін.

Йодқа оң реакцияның өзі өсімдік тегін дәлелдемейді, барлық өңделген сорттарды бір-бірінен ажыратпайды және кез келген қоспаның жоқтығын растамайды. Өңдеу табиғи крахмалға тән түйіршік морфологиясын да өзгертуі мүмкін. Сондықтан сәйкестендіру нәтижелерін зертхананың жалпы сипаттамасына емес, тиісті монографияға сәйкес түсіндіру қажет.

Анықтамалық сипаттамалар, микроскопияға қажетті жабдықтар мен біліктілік, талдаушыларды оқыту және үлгіні бақыланатын жағдайда дайындау маңызды. Күтпеген көрініс материалдың сәйкестігін, өңдеу тарихын немесе ықтимал шатасуды зерттеуге түрткі болуы керек; айырмашылықты коммерциялық тұрғыдан жарамды деп бейресми түрде қабылдауға емес.

Кіріс материалын сынау үшін негізделген сынама алу стратегиясы да қажет. Зертханаға алынған репрезентативті сынама партияны сипаттай алады, бірақ ол қате таңбаланған жеке контейнерге қатысты тәуекелді автоматты түрде жоймайды. Қабылдау рәсімінде контейнердің сәйкестендірілуі, пломбаның бүтіндігі, сынама алу бақылаулары және қолданылатын GMP талаптары ескерілуі керек.

Фармакопеялық сынақтарды олар бақылайтын ақау түрлеріне қарай түсіндіріңіз

Сынақтардың нақты жиынтығы мен қабылдау критерийлері қолданыстағы ресми мәтіннен алынуы керек. Төменде келтірілген сынақ топтары сапаға қатысты негізгі сұрақтарды түсіндіреді; олар крахмалдың әрбір сортына арналған әмбебап спецификация емес.

Ылғалдылыққа ерекше назар аудару керек, өйткені ол сәйкестікке де, өңдеу қасиеттеріне де әсер етеді. Су мөлшері ұнтақтың ағуына, тығыздалуына және сақтау тұрақтылығына ықпал етуі мүмкін. Алайда кептіру кезіндегі масса жоғалуын анықтау нәтижесі белгіленген жағдайларда жоғалған массаны өлшейді; ол міндетті түрде су мөлшерін арнайы анықтауға тең емес. Әдісті өзгерту нәтиженің мағынасын өзгертуі мүмкін.

Сол сияқты, pH немесе қышқылдық сынағынан өту белсенді ингредиенттердің барлығымен үйлесімділікті дәлелдемейді. Формула ішіндегі жергілікті ылғалдылық, температура және жанасу уақыты қарапайым сулы сынақта қайталанбайтын жағдайлар туғызуы мүмкін. Үйлесімділікті зерттеу бөлек дәлел болып қала береді.

Фармакопея қоспаның шекті мөлшерін белгілеген жағдайда, жеткізушінің «әдетте талаптарға сай» деген мәлімдемесі партияны босатуға жеткіліксіз. CoA-да қолданылатын спецификация көрсетіліп, нәтижелер қабылдау туралы нақты шешім жасауға мүмкіндік беретін түрде берілуі керек.

Микробиологиялық сапа крахмалға да, оның қолданылу мақсатына да байланысты

Крахмал өсімдік текті материал болғандықтан, микробиологиялық бақылауды химиялық тазалықтан шығарып болжауға болмайды. Шикізатпен жұмыс істеу, ылғалды өңдеу, кептіру, қаптау және сақтау кезінде ластану тәуекелі туындауы мүмкін. Ылғалдылықтың төмен болуы микробтардың өсуін шектеуі мүмкін, бірақ тіршілікке қабілетті микроорганизмдер мен спораларды жоймайды.

USP <61> және <62> тарауларында микробтарды сандық анықтау және көрсетілген микроорганизмдерге сынақ жүргізу рәсімдері берілген. <1111> тарауында стерильді емес фармацевтикалық препараттар мен фармацевтикалық мақсатта қолданылатын заттардың қабылдау критерийлері жөніндегі нұсқаулық бар. Оларды қолданғанда тиісті монографияны, жалпы талаптарды және өнімге арналған спецификацияны қатар қарастыру қажет; тарау нөмірлерінің өзі толық босату стратегиясын анықтамайды.

Әдістің жарамдылығы өте маңызды. Үлгіні дайындау материал бар кезде микроорганизмдерді қалпына келтіруге және анықтауға мүмкіндік беруі керек. Дисперсияның нашар болуы немесе жарамсыз жұмыс тәртібі анықтау тиімділігін төмендетуі мүмкін, сондықтан әдістің жарамдылығы дәлелденген жағдайда ғана төмен сандық нәтиже мәнді болады.

Спецификацияда көзделген енгізу жолы, пациенттер тобы немесе формула үшін нақты аталмаған өзге микроорганизмдердің де жағымсыз болуы мүмкін екені ескерілуі керек. Бұл — тәуекелді бағалау; әрбір крахмал партиясына патогендердің негізсіз әмбебап тізімін белгілеуге себеп емес.

Кәдімгі фармакопеялық крахмалды стерильді немесе эндотоксиндерге бақыланатын материал деп санауға болмайды. Стерильді өнімде қолдану микробтық жүктемені, қажет болған жағдайда эндотоксиндерді, кейінгі өңдеуді және өндіріс процесінің талап етілетін соңғы сапаға қол жеткізу қабілетін қамтитын бөлек негіздемені талап етеді.

Монографиядан өту функционалдық баламалылықты дәлелдемейді

Фармакопеялық сынақтар негізінен сәйкестік пен анықталған сапа сипаттамаларын белгілейді. Олар крахмалдың байланыстырғыш, ыдыратқыш, толтырғыш немесе технологиялық көмекші ретінде қанағаттанарлық жұмыс істеуін айқындайтын барлық қасиетті міндетті түрде бақылай бермейді.

Сортты біліктіліктен өткізу үшін қосымша сипаттамалар нақты формула мен процестің тәуекелдеріне қарай таңдалуы керек. Бөлшектердің өлшемдік таралуы, үйінді және нығыздалған тығыздық, ағу қасиеттері, ісіну, тұтқырлық және алдын ала желімделу дәрежесі маңызды болуы мүмкін. Бұл сынақтардың барлығын нақты мақсатсыз өткізу деректер көлемін арттырғанымен, бақылауды міндетті түрде жақсартпайды.

Мысалы, тікелей таблеткалауға арналған формула ағу және сығымдалу қабілетіне сезімтал болуы мүмкін, ал ылғалды түйіршіктеу қолданылатын формула пастаның қасиеттеріне немесе суды сіңіруге көбірек тәуелді болуы ықтимал. Ыдыратқыш ретінде қолданғанда, таңдалған сорттың жалпы ісіну күтілімдеріне сай ұнтақ болуымен ғана шектелмей, дайын өнімнің ыдырауы мен еру көрсеткіштеріне қолдау беретіні дәлелденуі керек.

Бұл байланыстар репрезентативті материалмен және негізді болған жағдайда бірнеше партияны пайдаланып бағалануы керек. Зертханалық өлшемдерді қоспаның біркелкілігі, таблетканың беріктігі, үгітілуі, ыдырауы, еруі және тұрақтылығы сияқты дайын өнімнің тиісті нәтижелерімен байланыстыру қажет.

Фармакопеяға кірмейтін функционалдық сипаттамалардың қабылдау ауқымдары процестің дәлелденген төзімділігін көрсетуі керек. Әзірлеудің бір партиясынан алынған тар ауқым жарамды материалды қабылдамай қоюы мүмкін, ал жеткізуші белгілеген кең ауқым формула көтере алмайтын өзгергіштікке жол беруі ықтимал.

Күнделікті босату сынақтары анықтамауы мүмкін ластану тәуекелдерін бақылаңыз

Фармакопеялық сынақтар жиынтығы ықтимал ластағыштардың толық тізімін қамтымайды. Өсімдік тегі, ауыл шаруашылығында қолданылатын материалдар, су сапасы, технологиялық көмекші құралдар, жабдықпен жанасу және ортақ өндіріс орындары бөлек бағалауды қажет ететін тәуекелдер туындатуы мүмкін.

Элементтік қоспаларды бағалау осы айырмашылықты көрсетеді. ICH Q3D дәрілік өнімдердегі элементтік қоспаларға қатысты және компоненттер, өндіріс пен ықтимал көздер туралы ақпаратқа негізделген тәуекелді бағалауға көмектеседі. Ол әрбір крахмал қосалқы затына бірдей күнделікті элементтік сынақтар жиынтығын белгілемейді. Жеткізуші ақпараты немесе талдау деректері крахмалдың дайын өнімге қосатын үлесін бағалауға жеткілікті болуы керек.

Қалдық еріткіштерді материал өсімдік текті болғандықтан маңызды немесе маңызды емес деп болжамай, нақты өндіріс процесіне сәйкес бағалау қажет. Осындай тәсіл пестицидтерге, микотоксиндерге, фумиганттарға және тазартқыш құралдардың қалдықтарына да қолданылады: сенімді көзді анықтап, ықтимал әсерді бағалап, тәуекелге сай бақылау орнату керек.

Өсімдік тегі туралы мәлімдемелер де нақты болуы қажет. Шикізат көзі туралы мәлімдеме өздігінен қалдық аллергенді ақуыздардың немесе айқаспалы жанасудың жоқтығын дәлелдемейді. Өнім немесе нарық үшін аллергендерге қатысты мәлімдемелер маңызды болса, негіздеме тек өсімдік атауына сүйенбей, өңдеу мен ластануды бақылау шараларын қамтуы керек.

Жеткізуші құжаттары CoA-ға сүйенуге негіз болуы керек

Пайдалануға жарамды CoA партияны нақты өндіруші және бекітілген өндіріс алаңымен байланыстырып, сорт пен спецификацияны анықтауы және бақылауға болатын талдау нәтижелерін ұсынуы керек. Сынақтарды орындаған зертхана, өндірілген күні және қайта сынау мерзімі немесе жарамдылық мерзімі қосымша құжаттарда анық көрсетілуі тиіс. Саудагер берген құжаттарда бастапқы партия мен өндірушіге дейінгі бақылау мүмкіндігі сақталуы керек.

Бастапқы біліктіліктен өткізу кезінде жеткізушінің нәтижелерінің сенімділігін тиісті тәуелсіз сынақтар мен сапа жүйесін бағалау арқылы белгілеу керек. Кіріс бақылау сынақтарын кейін қысқарту қолданыстағы GMP талаптарына сай болуы және құжатталған жеткізушіні біліктіліктен өткізуге, жұмыс нәтижелерінің тарихына және үздіксіз тексеруге негізделуі керек; талаптарға сай сертификаттардың қайта-қайта алынуына ғана сүйенуге болмайды.

Қосалқы заттарға арналған GMP сертификаты немесе аудит дәлелдері бұл бағалауды қолдауы мүмкін, бірақ олардың қолданылу аясы маңызды. Басқа өндіріс алаңын, қызметті немесе өнім тобын қамтитын сертификат жеткізілетін сорттың бақылауда екенін дәлелдемейді. Сол сияқты, фармакопея талаптарына сәйкестік туралы мәлімдеме жеткізушінің реттеуші тараптан мақұлданғанын немесе әрбір фармацевтикалық мақсатқа жарамды екенін растамайды.

Сапа туралы келісім сәйкестікке, тазалыққа немесе функционалдық қасиеттерге әсер етуі мүмкін өзгерістер туралы хабарлауды талап етуі керек. Мұндай өзгерістерге өсімдік көзінің, өндіріс алаңының, өңдеу жағдайларының, кептірудің, ұнтақтаудың, талдау әдістерінің, қаптаманың және қосалқы мердігерлік операциялардың өзгеруі жатады. Материал монография талаптарына сай болып қала бергенімен, процестегі өзгеріс оның таблетка өндірісіндегі мінез-құлқын өзгертуі мүмкін.

Бекітуді нақты сорт пен қолдану мақсатына сәйкестендіріңіз

Біліктілік туралы шешімде нақты ненің бекітілгені көрсетілуі керек: материалдың белгілемесі, өндіруші мен өндіріс алаңы, қолданылатын фармакопеялық спецификация, қосымша функционалдық талаптар, қаптама, сақтау жағдайлары және көзделген қолдану мақсаты. Шешілмеген мәселелер шектеусіз «фармацевтикалық сорт» белгілемесін беруге емес, нақты шектеу қоюға немесе қосымша бағалауға әкелуі керек.

Үздіксіз бақылау тек босату нәтижелерінің талаптарға сай не сай еместігіне байланысты емес. Ылғалдылық, микробтар саны, бөлшектер өлшемі немесе формуланың өнімділігі бойынша үрдістер өндірістік ақауға әкелмей тұрып, спецификация шегіндегі өзгерістерді анықтауы мүмкін. Жеткізушідегі өзгерістер мен тасымалдау жағдайларынан ауытқулар да бекітілген негіз бойынша бағалануы керек.

Демек, негізделген бекіту дәлелдердің үш түрін байланыстырады: ресми сапа талаптары, формулада жарамдылығының дәлелденуі және өндірістік жеткізу тізбегінің сенімді бақылауы. Бұл элементтерді бөлек қарастыру талаптарға сай CoA-ны сортты толық біліктіліктен өткізумен шатастырмауға мүмкіндік береді.